Političku karijeru počeo je u Savezu komunista Jugoslavije kao najmlađi doktor znanosti u bivšoj Jugoslaviji, a koliko je bio perspektivan kadar komunističkog režima i države koji su se raspadali pokazuje podatak da je kao tridesetogodišnjak, 1989. godine, postao potpredsjednik vlade tadašnje socijalističke BiH, a prije demokratskih promjena i v. d. predsjednika iste vlade. Dana 15. svibnja 1992. Mate Boban je imenovao Prlića za načelnika financijskog odjela HVO-a, a 14. kolovoza iste godine za predsjednika HVO-a, vrhovnog izvršnog, upravnog i obrambenog organa Herceg-Bosne (HRHB). Boban ga je 10. studenog 1993. imenovao predsjednikom Vlade. Dio njegovih nekadašnjih suradnika godinama je tvrdio da mu obrana i zaštita hrvatskog naroda nisu bile ni na kraj pameti već se tijekom ratnih i poratnih godina bavio daleko atraktivnijim, unosnijim i profitabilnijim poslovima. Njegova biografija više podsjeća na političkog aparatčika koji se znao prilagoditi svakom sustavu nego na ideologa nekakvog „zločinačkog pothvata“.
Posebno je zanimljiv i njegov odnos prema haškim istražiteljima. U iskazu koji im je dao krajem 2001. godine Prlić se, umjesto obrane politike Herceg-Bosne i ljudi s kojima je tu politiku provodio, nastojao prikazati kao čovjek ograničenog utjecaja, dok je političku i vojnu odgovornost usmjeravao prebacivao na druge.
Drugim riječima, kada je trebalo objasniti vlastitu ulogu, Prlić je bio tek jedan od činovnika u sustavu kojim su upravljali drugi. Kada je trebalo zauzimati položaje, raspolagati utjecajem i upravljati institucijama, tada je bio predsjednik HVO-a i predsjednik Vlade.
Danas, kada traži prijevremeno puštanje na slobodu, govori drukčije: prihvaća presudu, osobnu odgovornost i tvrdi da su njegove odluke i propusti pridonijeli počinjenim zločinima. Teško je ne primijetiti da se njegova verzija vlastite uloge mijenjala zajedno s njegovim osobnim interesom.
